Actualizado: noviembre 2006

Mecanismo de Acción del Acetaminofen

 

Giancarlos Patiño, Manuel Torres

INTRODUCCIÓN

El acetaminofen es el antipirético y analgésico más usado en el mundo, en parte porque hace parte de un grupo de medicamentos que no necesitan prescripción medica para ser obtenidos, además, si a esto sumamos la cultura de varios países subdesarrollados como el nuestro en el cual es muy frecuente la automedicación es fácilmente comprensible porque es importante conocer su farmacología a fondo. (CITAR EL DE AUTOMEDICACON EN AMBERES)

Aunque es un fármaco que a dosis habituales e indicadas son pocos los efectos adversos que puede acarrear, es importante tener en cuenta que complicaciones podría llegar a presentar el exceso en su consumo.

El objetivo de esta revisión es crear en el lector un sentido critico del mecanismo de acción del acetaminofen a partir del conocimiento de las diferentes hipótesis existentes y los resultados de los estudios actuales.

 

ACETAMINOFEN Y AINES

El acetaminofen (paracetamol) perteneció durante varios años al grupo de los AINEs al que pertenecen medicamentos como el acido acetilsalicilico (salicilatos), ibuprofeno (derivados del acido propionico), diclofenaco (derivados del acido acetico) y los oxicames entre otros, pero actualmente y debido a su pobre efecto antinflamatorio y a su no muy claro mecanismo de acción que va desde la inhibición de la ciclooxigenasa hasta la mediación del dolor por interacción con las vías serotoninergicas algunos lo han clasificado como un medicamento “aparte”. BIBLIOGRAFIA

Una de las teorías acerca del mecanismo de acción del paracetamol indica que seria un análogo de los COX-2 selectivos como el celecoxib y rofecoxib ya que es un analgésico y un antipirético potente  con muy poco o ningún efecto sobre la mucosa gástrica y con muy poca tendencia a desencadenar asma en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico BIBLIOGRAFIA. Se ha demostrado también que a partir de la inhibición del tromboxano A2 el principal quimiotactico de las plaquetas el acetaminofen puede inhibir la agregación plaquetaria (proceso inicial en la formación de un coagulo), a esta conclusión llego Niemi et, al. en su estudio experimental en el que luego de administrar por vía oral 2 g de acetaminofen los pacientes presentaron inhibición de la agregación plaquetaria, esta característica es propia de los COX-2 selectivos porque también inhiben la ciclooxigenasa 1, pero siempre y cuando se encuentren a concentraciones mayores de las terapéuticas[1], lo anterior da por sentado que en pacientes con alto riesgo de sangrado en los que necesitemos analgesia el medicamento no opiaceo de elección seria el acetaminofen. En un estudio realizado en pacientes en post-operatorio de amigdalectomia hemorragica era mas baja la incidencia de sangrado secundario en pacientes tratados con acetaminofen que en los tratados con acido acetilsalicilico, afirmando una vez mas lo anterior.[2]

Muchos estudios han demostrado que el acetaminofen no suprime la inflamación en la artritis reumatoide, esto se explica farmacologicamente porque el acetaminofen no disminuye las concentraciones de PGE2 o los metabolitos de prostaciclina o  tromboxano A2 en el liquido sinovial de pacientes con artritis pero a pesar de esto no se puede decir que la acción antinflamatoria del acetaminofen es nula porque en estudios en los que se inyectaron pequeñas dosis de acetaminofen intraventricular en ratas se logro suprimir la inflamación. Esto es una evidencia directa de la inhibición en vivo de las prostaglandinas del acetaminofen, además el acetaminofen disminuye las concentraciones de sustancia derivadas de PGE en el fluido cerebroespinal de los gatos produciendo simultáneamente una respuesta antipirética en estos animales. [1]  

 

CICLOOXIGENASA: LA ENZIMA OBJETIVO

Para conocer el mecanismo de acción del acetaminofen es importante entender lo que son las ciclooxigenasas: tanto la COX-1 como la COX-2 son enzimas bifuncionales, ellas cumplen la función de  ciclooxigenasa y de peroxidasa. La cicloxigenasa utiliza oxigeno para convertir el acido araquidonico en PGG2  la cual es un hidroperoxido, luego su actividad de peroxidasa cataliza el metabolismo de PGG2 a PGH2, este segundo paso requiere un agente reductor y la presencia del grupo hemo, el agente reductor intracelular no  se ha identificado aun pero en los preparados de células lesionadas se ha utilizado el fenol como agente reductor.  [1, 3].

Otra característica de la ciclooxigenasa es la de autoinactivarse después de funcionar durante 15 a 30 segundos por lo cual es llamada “enzima suicida”.[3]
Durante los últimos años se ha suscitado una nueva controversia debido a que se descubrió una tercera variante de la COX llamada COX-3 la cual se produciría en el núcleo preoptico del hipotálamo.

Desde el 2002 cuando Simmons y cols. reportaron el descubrimiento de la COX-3 sensible al acetaminofen muchos en la comunidad científica aceptaron y aun creen que el acetaminofen es solo un inhibidor selectivo de esta enzima, sin recordar que estos resultados no están soportados por evidencia experimental, aparte de que los experimentos de Simmons fueron realizados en perros y aunque existe mucha similitud con la COX-3 de los humanos no llega a ser idéntica.[4]

 

ACETAMINOFEN Y SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS

Estudios realizados en aislados de células demuestran que el acetaminofen inhibe la síntesis de prostaglandinas cuando las concentraciones de acido araquidonico son bajas, pero es un débil inhibidor cuando las células son estimuladas por ionoforo de calcio. Una demostración de lo anterior se hace mediante los resultados obtenido por Boutaud et,al. quienes mostraron que en los monocitos la sensibilidad al acetaminofen era mas alta cuando su concentración de acido araquidonico era de 2 mmol/L que cuando la concentración de acido araquidonico era de 20 mmol/L.[1].

 

MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR

El acetaminofen es un derivado del fenol y al ser oxidado en el hígado por el citocromo P-450  se produce su metabolito activo llamado N-acetil-p-benzoquinoneimina el cual es un compuesto altamente inestable y reacciona muy rapidamente con los compuestos que tienen en su estructura el grupo tiol, en este caso principalmente con el glutation. Según Graham y Scott el mecanismo de acción del acetaminofen estaría explicado por lo anterior ya que para metabolizarse el acetaminofen reaccionaria con el glutation causando la consecuente depleción de glutation, esto conllevaría a la disminución de la síntesis de PGE ya que el glutation es un cofactor de la Sintetasa de PGE asociada a membrana.(BIBLIOGRAFIA)
Otra teoría lanzada por los autores anteriores es que los dos metabolitos reactivos podrían combinarse con enzimas envueltas en la síntesis de prostaglandinas e inhibirlas. Una última posibilidad lanzada por estos autores es que el acetaminofen seria un inhibidor competitivo de la COX, lo anterior estaría dado porque el acetaminofen puede inhibir competitivamente la función de la COX-1 bajo condiciones en las cuales la función de peroxidasa de esta enzima se encuentra inactivada.

 

ACETAMINOFEN Y SEROTONINA  

El efecto central del acetaminofen se planteo a partir de resultados obtenidos en ratas a las cuales se les inyecto por vía intratecal este medicamento lo que produjo en las ratas un potente efecto analgésico, además este efecto central del acetaminofen es bloqueado por algunos antagonistas de serotonina a través de receptores que aun no han sido identificados, en concordancia con esto cuando se presenta disminución de la serotonina a nivel cerebral también se bloquea el efecto analgésico del acetaminofen en las ratas[5].

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Scott, G.G.G.a.K.F., MECHANISM ACTION OF PARACETAMOL. American Journal of Therapeutics, 2005. 12(1): p. 46-65.

2. Botting, R.M., Mechanism of Action of Acetaminophen: Is There a Cyclooxygenase 3? Clinical Infectious Diseases, 2000. 31((Suppl 5)): p. 202–10.

3. Leal, D.P., Bioquimica Medica. 1 ed. , ed. N. editores. 2004, Mexico. 412.

4. Bela Kis, J.A.S., and David W. Busija, Acetaminophen and the Cyclooxygenase-3 Puzzle: Sorting out Facts, Fictions, and Uncertainties. Perspectives in Pharmacology, 2005. 315(1): p. 1–7.

5. Jérôme Bonnefont, L.D., Monique Etienne, Eric Chapuy, Christophe Mallet,, C.D. Lemlih Ouchchane, Jean-Philippe Courade, Marc Ferrara, Alain Eschalier, and a.E. Clottes., Acetaminophen recruits spinal p42/p44 MAPKs and GH/IGF-1 receptors to produce analgesia via the serotonergic system. Molecular Pharmacology, 2006. Published online (November 6).